Иммунологические аспекты фтизиатрии

дата поста14.12.2003  

Проф. Б. В. Норейко

Проф. Б. В. Норейко (Украина) — д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, её бывший заведующий (1985–2004).

Примечание: настоящий материал, затрагивающий прививку БЦЖ и пробу Манту, которые традиционно вызывают немало сомнений, представляет собой лишь небольшую часть объемного труда проф. Б.В. Норейко, публиковавшегося в "Новостях медицины и фармации" в 2003—2004 гг. Места, которые могут представлять наибольший интерес для самых нетерпеливых читателей, выделены.

5. Ранний период туберкулёзной инфекции

5.1. Патогенез

Ранний период туберкулёзной инфекции возникает на фоне первичного инфицирования МБТ. Он включает инкубационный (доаллергический) период и период клинических проявлений первичного туберкулёза в форме ранней туберкулёзной интоксикации, первичного туберкулёзного комплекса, туберкулёза внутригрудных лимфоузлов и в редких случаях — генерализованного туберкулёза. У подавляющего числа впервые инфицированных пациентов период ранней туберкулёзной инфекции не сопровождается клиническими проявлениями туберкулёза, а ограничивается лишь иммунной перестройкой организма.

Ранний период туберкулёзной инфекции сопровождается лимфогенным её распространением из легочной ткани до внутригрудных лимфоузлов. Преодолевая лимфатический барьер, туберкулёзная инфекция может попадать в систему малого и большого кругов кровообращения, создавая угрозу развития генерализованных форм первичного туберкулёза, при которых, наряду с поражением легких, наблюдаются экстраторакальные локализации туберкулёза. Наклонность первичной инфекции к ранней лимфогематогенной диссеминации изучена З.А. Лебедевой, 1952 [21]. Она разработала теорию, объясняющую патогенез раннего периода туберкулёзной инфекции. З.А. Лебедева [21] провела очень элегантный для своего времени эксперимент с МБТ, меченными радиоизотопами. Заражение опытных животных мечеными МБТ проводилось различными путями: аэрогенно, подкожно, внутривенно и внутрибрюшинно. Прижизненное радиометрическое исследование различных органов экспериментальных животных показало, что уже через 30 минут введенные МБТ выявлялись во всех органах и тканях и, особенно, в лимфоидной ткани и иммунокомпетентных органах (тимус, костный мозг). Это явление получило название "период ранней бактериемии". Несмотря на раннюю генерализацию первичной туберкулёзной инфекцией, клинико-рентгенологические проявления её в подавляющем большинстве случаев наблюдаются в легких.

Концепция Лебедевой пришла в противоречие с теорией "входных ворот" аэрогенной туберкулёзной инфекции. Сторонники теории "входных ворот" полагали, что туберкулёзная инфекция, учитывая наиболее частый аэрогенный путь заражения, реализует себя в виде первичного инфильтрата в легких. По мере накопления инфекционного материала в легочной ткани избытки инфекции распространяются по лимфатическим сосудам легких во внутригрудные лимфоузлы, приводя к формированию первичного туберкулёзного комплекса. Генерализацию инфекции рассматривали как исключительное явление, возникавшее в редких случаях массивного инфицирования на фоне несостоятельности барьерной функции лимфатической системы легких и неадекватности иммунного ответа.

Лебедева объяснила патогенез ранней бактериемии отсутствием противотуберкулёзного иммунитета в момент инфицирования. Поскольку иммунная система человека при первой встрече с туберкулёзной инфекцией ничего не знает о ней, то МБТ проникают везде с током крови, не встречая никакого сопротивления. Позже, когда созревает иммунный ответ, оказывается, что он формируется в разных органах не в одно и то же время.

Известно, что все внелёгочные локализации туберкулёза вместе взятые составляют не более 10%, в то время как легочный туберкулёз в структуре общей заболеваемости достигает 90% случаев. Эту закономерность легко объяснить с позиции теории "входных ворот", имея в виду преобладание аэрогенного пути инфицирования у человека. Но из теории Лебедевой следует, что на раннем этапе туберкулёзной инфекции, независимо от локализации входных ворот, происходит равномерное расселение возбудителя, и у всех органов появляются равные возможности реализовать гематогенный засев в клиническую форму любой локализации. Но на практике получается по-иному.

Клинико-рентгенологические формы возникают после окончания инкубационного (доаллергического) периода на этапе становления зрелого клеточного иммунного ответа. Инкубационный период для туберкулёза легочной локализации составляет 6–8 недель, а для органов, которые редко болеют туберкулёзом, инкубационный период значительно больше.

Филогенетически сложилось таким образом, что входными воротами туберкулёзной инфекции в подавляющем большинстве случаев являются легкие. Поэтому первая структура, которая в организме инфицированного человека распознает туберкулёзную инфекцию и будет накапливать иммунологическую информацию в механизмах врожденного клеточного иммунитета, являются легкие, выполняющие роль входных ворот в условиях аэрогенной инвазии МБТ. Другие органы не всегда загружаются туберкулёзной инфекцией, поэтому в них иммунные механизмы тренируются реже; в них менее прочная иммунологическая память. Поэтому для "воспоминания", для восстановления иммунологической памяти о прошлых контактах с МБТ этим органам требуется больше времени.

Инкубационный период туберкулёза внелегочной локализации более продолжительный. Поэтому первые морфологические проявления туберкулёза возникают в легких и внутригрудных лимфатических узлах.

5.2. Любекская трагедия

В истории фтизиатрии всем известна Любекская трагедия. Новорожденным детям вместо вакцины БЦЖ, которую тогда давали энтерально с молоком матери, ввели ошибочно живую вирулентную культуру МБТ. Все дети вместо прививки получили совершенно смертельную дозу МБТ. Оказалось, что они не все умерли. То есть понятие "смертельная доза" весьма относительно. Было установлено впервые, что новорожденные дети уже в первые дни жизни имеют мощный врожденный противотуберкулёзный иммунитет. Все дети были инфицированы per os. В соответствии с теорией входных ворот, ожидаемый первичный комплекс должен был сформироваться в кишечнике и мезентериальных лимфоузлах. Между тем, у большинства детей первые морфологические признаки первичного туберкулёза развились в легких и внутригрудных лимфоузлах. Во всех случаях первичный туберкулёзный комплекс протекал осложненно и сопровождался гематогенной диссеминацией.

Несмотря на генерализацию инфекции, наибольшие изменения выявлены именно в легких, хотя зоной входных ворот при энтеральном пути заражения были органы брюшной полости. Изучая и анализируя опыт Любекской трагедии, ученые постепенно подошли к тому, что легкие, филогенетически гиперсенсибилизированные к туберкулёзной инфекции, включают иммунные механизмы значительно раньше других органов.

Учение о зонах гиперсенсибилизации легких к туберкулёзной инфекции развивал отечественный ученый В.А. Равич-Щербо [40]. Феноменом гиперсенсибилизации определенных зон легких Равич-Щербо объяснил также избирательную локализацию очагов туберкулёзной инфекции в 1–м, 2–м и 6–м сегментах. Концепция Лебедевой о ранней гематогенной диссеминации туберкулёзной инфекции расшатала фундамент учения о "входных воротах" инфекции. Лебедева доказала, что, независимо от локализации входных ворот, первичное инфицирование сопровождается ранней бактериемией. Столь быстрое (уже в течение 30–ти минут) распространение первичной инфекции свидетельствует о прозрачности входных ворот для МБТ и полном отсутствии механизмов иммунитета при первой встрече с инфекцией.

5.3. Особенности первичного туберкулёза

Важной особенностью первичного туберкулёза является чрезвычайная редкость распада в зоне воспалительного процесса. Первичная каверна вследствие распада легочного компонента первичного комплекса — большая редкость. Её развитие возможно только у вакцинированных детей и подростков. У невакцинированных детей деструктивные формы первичного туберкулёза практически не развиваются.

Это объясняется тем, что первичный иммунный ответ проявляется реакциями немедленного типа. Когда созревает клеточная фаза иммунного ответа при первичном туберкулёзе, то в ней принимают участие прежде всего Т-лимфоциты, которые выполняют не только функцию сборщиков иммунной информации, но и могут быть киллерами. Поэтому инфильтрат у ребёнка или подростка представляет собой чаще лимфоцитарную гранулему.

При параспецифических формах экссудативного плеврита клеточный состав плевральной жидкости на 90-95% состоит из лимфоцитов. Лимфоцитоз крови весьма характерен для первичных форм туберкулёза, особенно у детей. И хотя у детей вообще количество лимфоцитов больше, чем у взрослых, при первичном туберкулёзе лимфоцитоз выходит за границы возрастной нормы.

Из литературы известно, что дети — лимфатики. А.Н. Чистович [49] указывал на то, что туберкулёзная инфекция лимфотропна, а, следовательно, если дети — лимфатики и туберкулёзная инфекция лимфотропна, то по существу иммунная система детей и подростков располагает огромной емкостью, являясь "вместилищем" туберкулёзной инфекции по Чистовичу. Она как бы создана для восприятия лимфотропной инфекции.

Однако иммунная система редко бывает "страдательным деепричастием". Она имеет очень мощные механизмы защиты. В этом случае ранняя бактериемия по Лебедевой может привести к двум результатам. В случае осложненного развития туберкулёза возникают генерализованные формы туберкулёза: милиарный, подострый диссеминированный туберкулёз. При неосложненном течении туберкулёза происходит обратное развитие первичного туберкулёзного комплекса с последующей петрификацией легочного и железистого компонентов первичного туберкулёзного комплекса. При развитии первичного туберкулёза по 1–му варианту создается прецедент угрозы жизни ребёнка вследствие ранней гематогенной диссеминации МБТ на фоне незрелого иммунитета.

Первичная туберкулёзная инфекция всегда застает человека в неподготовленном состоянии, создавая реальную угрозу неблагоприятного исхода. Но чаще всего этого не происходит потому, что инфекция, попадая в лимфоидную систему и иммунные органы, вызывает антигенное стимулирование лимфоузлов, сопровождающееся накоплением иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Лимфоциты вырабатываются, как и все клетки периферической крови, в костном мозге из стволовых клеток — гемацитобластов. Но те популяции лимфоцитов, которые стали тканевыми, поселились, получив "прописку" в лимфоузлах, являются базисным резервом для очень мощного ответа клеточного звена иммунной системы, если это понадобится. Митотическое умножение лимфоидных элементов под влиянием антигенного стимулирования может идти в геометрической прогрессии. Инфекция, попадая в лимфатическую систему, обживается в ней, не встречая серьезного противодействия, так как продолжается инкубационный период.

В периоде инкубации инфекция бурно размножается. Это сопровождается накоплением в иммунной системе антигенного материала, стимулирующего митотическую и иммунокомпетентную функции лимфоцитов. Размножение лимфоцитов в результате антигенного стимулирования, по-видимому, может опережать темпы накопления микробной популяции. В этом случае туберкулёз может пойти по абортивному варианту. Ведь первичные формы туберкулёза чаще всего заканчиваются спонтанным выздоровлением.

Кажущаяся незащищенность организма (она на самом деле имеет место в инкубационном периоде туберкулёза) в конечном итоге способствует тому, что первичная инфекция, расселяясь по организму, проигрывает сражение потому, что прямым следствием ранней диссеминации МБТ является синхронное включение всех центральных и периферических иммунных систем, мобилизация их на мощный иммунный ответ клеточного типа, в котором принимают участие моноциты, тканевые гистиоциты и гигантские клетки Лангханса.

5.4. Отличия вторичных форм туберкулёза от первичных форм

Вторичные формы туберкулёза отличаются от первичных форм тем, что туберкулёзный процесс вначале ограничен небольшим участком в пределах сегмента легкого. Формируется локальная форма туберкулёза. Лимфогенное распространение процесса не характерно для вторичного туберкулёза, за исключением остропрогрессирующих форм типа лобита и казеозной пневмонии.

Клиническим выражением вторичного туберкулёза является очаговый и ограниченный инфильтративный туберкулёз, туберкулема, и даже фиброзно-кавернозный, но сравнительно ограниченный. Лимфогенный путь распространения инфекции закрыт, так как лимфатическая система является не просто шоссейной дорогой, по которой можно двигаться с большой скоростью. Лимфатические сосуды и лимфоузлы являются иммунными органами, и если они уже однажды выработали меры противодействия туберкулёзной инфекции, то в этом случае лимфатическая система, сохраняя иммунологическую память, обладая барьерной функцией иммунитета, становится непроходимой для МБТ. Если инфекция попадает в лимфатические сосуды, они смыкаются, в полном смысле строят клеточные баррикады на пути инфекции.

Практически противодействие туберкулёзной инфекции начинается в зоне входных ворот в случае аэрогенной суперинфекции либо в зоне старого очага туберкулёза в случае его реактивации при обострении и рецидиве заболевания. Методологическое объяснение этого феномена было сделано в 1891 году Р. Кохом. Когда вторичная туберкулёзная инфекция проникает в организм и пытается в нем распространяться, иммунная система её дальше порога не пускает. Поэтому основные пути возможного распространения инфекции — лимфо-гематогенный и контактный — закрыты. Блокада лимфатической системы сопровождается выключением её дренажной функции, что ведет к накоплению микробной популяции в Locus morbi с развитием ограниченной формы туберкулёза.

Важной особенностью вторичного туберкулёза является сокращение продолжительности латентной фазы иммунного ответа до 48–72 часов. Эта закономерность ярко иллюстрирована моделью иммунного ответа на внутрикожное введение туберкулина — пробой Манту. При вторичном туберкулёзе изначально имеется высокая степень напряженности клеточного иммунитета. Постоянная готовность клеточного иммунитета к сопротивлению приводит к тому, что инфекция, проникая повторно в легкие, не имеет тенденции к генерализации.

Существуют две основные формы воспалительного процесса: экссудативная и клеточно-пролиферативная. Иммунный ответ немедленного типа проявляется, в основном, экссудативным воспалением. Морфологическим выражением иммунного ответа замедленного типа является клеточно-пролиферативная форма воспаления. В раннем периоде первичной инфекции преобладает экссудативная форма воспаления, которая развивается по сценарию иммунного ответа немедленного типа.

Первичные формы туберкулёза склонны к спонтанному излечению, вторичные — нет. Это потому, что при первичном туберкулёзе в борьбе с инфекцией принимает участие вся иммунная система человека, включая и кроветворные органы (костный мозг), а в борьбе с локальной инфекцией при вторичном туберкулёзе участвуют только те ткани, которые поражены заболеванием.

Возникает трудный вопрос: каким образом ткань, например, 1–го сегмента легкого, будет сопротивляться очагу туберкулёзной инфекции? За счет своих гистиоцитарных элементов, если они имеются. Вторичные формы туберкулёза чаще достаются взрослым и пожилым людям, которые нередко болеют сопутствующими хроническими заболеваниями легких. Пластических клеточных камбиальных резервов в таких легких нет или их недостаточно. В этом случае небольшой очаг туберкулёза развивается в инфильтрат, идёт по пути деструкции и бронхогенной диссеминации.

Тенденция к прогрессированию заболевания присуща вторичному иммунологическому периоду потому, что реакция отторжения заложена в патогенезе клеточного иммунитета. При доброкачественном варианте течения вторичного туберкулёза организму удается изолировать очаг инфекции путем строительства мощных тканевых барьеров и выключения дренажной функции лимфатической системы. Явления интоксикации и бактериемия у этих больных не встречаются. Признаки активности туберкулёзной инфекции отсутствуют. При вторичном туберкулёзе организм отграничивает участок воспаления и предоставляет его самому себе. Он может пойти по пути заживления только в том случае, если вокруг имеется большое

количество здоровой легочной ткани. Инфильтрат, расположенный в кортикальном слое легкого, субплеврально, редко заживает. При такой локализации инфильтрат не рассасывается, он чаще трансформируется в туберкулему или фиброзную полость. По краю легкого практически нет легочной ткани, а, следовательно, нет камбиальных элементов.

Периферия легкого функционирует активно как респираторный орган, она занята газообменом. Паренхима, насыщенная гистиоцитами, находится в массе легочной ткани. Поэтому если туберкулёзный инфильтрат развивается в глубине легочной ткани, то это хорошо. В свое время глубокое расположение полости рассматривалось как оптимальное для лечения больного искусственным пневмотораксом.

Таким образом, глубинные различия первичных и вторичных форм туберкулёза строятся на особенностях иммунного состояния. Явления интоксикации и общие симптомы заболевания выражены больше при первичном туберкулёзе, если он проходит по осложненному варианту. Локальные симптомы (кашель с мокротой) при первичном туберкулёзе практически не встречаются. При вторичном туберкулёзе, наоборот, первое место принадлежит локальным бронхолегочным симптомам, особенно у больных с деструктивным туберкулёзом и поражением дыхательных путей туберкулёзным процессом.

В каких случаях мы имеем право говорить о первичном туберкулёзе: первичном комплексе или туберкулёзе внутригрудных лимфоузлов? Если ребёнок никогда не встречался с туберкулёзной инфекцией и не подвергался вакцинации БЦЖ и ревакцинации. Ребёнок, вакцинированный хотя бы однажды, приобретает стойкую гиперчувствительность к туберкулёзной инфекции, поскольку вакцина БЦЖ получена из бычьего штамма МБТ. Диагноз первичного туберкулёза у вакцинированного ребёнка является абсурдом. Ведь вакцинацию делают для того, чтобы изменить характер иммунного ответа, чтобы первичную встречу с вирулентной ТБ инфекцией заменить первичной вакцинацией. И позже закрепить достигнутый иммунитет ещё 2-мя, 3-мя ревакцинациями в 7–, 14– и 18–летнем возрасте. О каком первичном туберкулёзе можно говорить, если ребёнок владеет поствакцинальным иммунитетом? Поэтому в настоящее время патоморфоз туберкулёза, который наблюдается и у взрослых людей во вторичном иммунном периоде, особенно яркий у детей и подростков при так называемых условно первичных формах туберкулёза.

Первичный туберкулёз в настоящее время может быть только у тех детей и подростков, которые по каким-то причинам были отведены от вакцинации, не были инфицированы и в течение всей жизни отрицательно реагировали на внутрикожное введение туберкулина. Мы на многие явления закрываем глаза, или мы устали, или так легче жить, повторяя старые истины и не видя отрицательной действительности. Загляните в детское и единственное в Украине специализированное подростковое отделение нашей клиники. Когда ещё наблюдалось такое количество деструктивных форм туберкулёза у детей и, особенно, у подростков? Никогда. Я за 40 лет работы фтизиатром не видел такого количества кавернозного туберкулёза с бактериовыделением, какое вижу сейчас. Почему это так? Да потому, что вакцинация БЦЖ, которая проводится в настоящее время внутрикожным методом, насчитывает немного времени. Я ещё застал время, когда вакцину БЦЖ вводили энтерально по методу Деасиса. Эта вакцина поступала в кишечник и в большинстве случаев не обеспечивала развития поствакцинального иммунитета. Поэтому туберкулёз у детей и подростков протекал чаще с чертами истинного первичного туберкулёза.

Внутрикожное введение вакцины гарантирует изменение иммунного ответа у всех привитых детей. Развитие поствакцинального иммунитета приводит к тому, что все случаи туберкулёза у детей и подростков стали протекать по сценарию вторичного иммунного ответа клеточного типа, в арсенале которого заложена программа отторжения очага казеозного некроза. Если в прошлом за 20 лет я видел одну первичную каверну в Донецкой области, то сейчас просто страшно смотреть на детей и подростков, у которых нет будущего, поскольку деструктивный туберкулёз стал основной формой туберкулёза для этого возраста.

Отрицательные последствия вакцинации по типу бумеранга в настоящее время проявляются в полной мере. Интимные различия первичной и вторичной инфекции удобно выяснить на примере вакцинации. Первичная вакцинация является моделью первичного туберкулёза, а повторные вакцинации–ревакцинации проходят по сценарию вторичного иммунного ответа.

5.5. Первичный туберкулёзный комплекс

Первичный туберкулёзный комплекс стал редким явлением потому, что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулёзный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов [26]. Причем местные воспалительные изменения в ответ на первое введение вакцины появляются спустя 6-8 недель, что соответствует инкубационному периоду первичного туберкулёза. При повторном введении БЦЖ в процессе ревакцинации кожные изменения в виде острого воспалительного отека с возможным некрозом развиваются через 48–72 часа. Региональные для предплечья подмышечные лимфоузлы в ревакцинальном иммунном ответе могут участия не принимать.

Общепринятые сроки проведения первичной вакцинации в первые дни после рождения ребёнка не выдерживают критики с позиций иммунологии. Ребёнок рождается с мощным гуморальным иммунитетом, но клеточное звено иммунитета у новорожденного находится в зачаточном состоянии. Первая волна нарастания лимфоцитов в периферической крови наблюдается в 7–летнем возрасте. Созревание клеточного иммунитета начинается с 7 лет и достигает степени зрелости только к 14–16 годам. Тимус становится мощным "колледжем" по выработке Т–лимфоцитов именно в подростковом возрасте. Легкие после рождения ребёнка также продолжают свое интенсивное развитие до 5–7–летнего возраста. Эти соображения свидетельствуют в пользу целесообразности перенесения сроков первичной вакцинации на 7-летний возраст.

Несмотря на действующее в нашей стране законодательство, целесообразность проведения ревакцинаций в настоящее время оспаривается. Я полностью разделяю позицию ВОЗ, которая не рекомендует применение ревакцинации. Но ВОЗ исходит, в основном, из экономических соображений.

Наши аргументы медико-биологического плана. Н. А. Шмелев, И.Р. Дорожкова [53] доказали, что вакцина БЦЖ, введенная в организм подопытного животного, трансформируется в L-формы БЦЖ и живет в его организме неограниченно долго. Если согласиться, что первичная вакцинация по каким-то соображениям нужна, то ревакцинация теряет смысл потому, что спонтанного освобождения от введенной однажды вакцины БЦЖ не происходит в течение всей жизни.

Синхронно с процессом биотрансформации штамма БЦЖ в L-формы МБТ происходит угасание туберкулиновой чувствительности вплоть до полной негативации пробы Манту к 7-му году после вакцинации. Именно этот факт до настоящего времени является главным аргументом в пользу ревакцинации. Между тем, известно, что туберкулин, используемый в пробе Манту, получен из классических штаммов МБТ. Нами было доказано, что носители L–форм МБТ теряют чувствительность к туберкулину, и проба Манту у них всегда отрицательная. По этой же причине проба Манту отрицательная у больных саркоидозом, хотя известно, что саркоидоз, по данным А.Г. Хоменко, является вариантом атипичного туберкулёза, вызываемым ультрамелкими штаммами L–форм МБТ.

Московские ученые провели грандиозный эксперимент [2] по изучению целесообразности, полезности и безвредности (или наоборот вредных последствий) вакцинации и ревакцинации у 1 200 000 детей и подростков. Было установлено, что количество осложнений от вакцинации, особенно вторичной, в несколько раз превышает заболеваемость первичными формами туберкулёза. То есть количество "бецежитов" превышает заболеваемость туберкулёзом невакцинированных детей.

Вакцина БЦЖ не обеспечивала защиты от туберкулёза, так как группа привитых и контингент детей, отведенных от вакцинации, имели одинаковые показатели заболеваемости. Вакцинация, как известно, сопровождается поствакцинальной аллергией, и проба Манту становится положительной. Выраженную и гиперергическую пробу Манту принято связывать с инфекционной аллергией, а менее выраженную учитывать как результат поствакцинальной перестройки организма привитого ребёнка. Москвичи доказали, что у детей не инфицированных, но вакцинированных, проба Манту изменяется в широком диапазоне, вплоть до гиперергической.

Всеобщая вакцинация лишила нас важного метода диагностики инфицированности. Проба Манту девальвирована, потому что приходится постоянно дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергию. В этой ситуации гипердиагностика инфицированности по виражу туберкулиновых проб становится неизбежной.

Резюмируя значение вакцинации БЦЖ, следует отметить, что вакцинированный человек, действительно, как будто бы приобретает более высокую форму иммунитета. Вернее, не столько высокую, сколько более зрелую. Значение вакцинации лучше оценивать по конечному результату. Вакцинированные люди отвечают на заражение по вторичному варианту иммунного ответа. Но мы знаем, что именно вторичные формы туберкулёза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений, как деструкция легочной ткани с бактериовыделением и бронхогенной диссеминацией.

Эта категория больных является главным звеном эпидемии туберкулёза. У ревакцинированных детей и подростков в случае заболевания возникают вторичные формы туберкулёза, которые часто сопровождаются распадом легочной ткани и прогрессированием заболевания.

Поскольку туберкулёз у привитых детей и подростков может протекать более злокачественно, чем у невакцинированных, возникает вопрос о специфичности противотуберкулёзного иммунитета, то есть о степени его селективной полезности. На этот вопрос ответить очень непросто. Если иммунный ответ при туберкулёзе осуществляется, в основном, клетками-лейкоцитами, то ведь лейкоциты по своей сути неспецифичны. Основная их функция — фагоцитоз, представляющий собой пищеварительный процесс. Если говорить о нейтрофилах, естественных киллерах (ЕК–клетки) и просто киллерах (К–клетки), которые тоже относятся к системе клеточного иммунитета, то их называют "наивными" в иммунном отношении клетками. Они всеядны, реагируют на кислые значения рН. Даже наиболее мощное звено клеточного иммунитета — моноцит — напоминает амебу и многие свои функции выполняет по простым схемам. При заболеваниях, вызванных простейшими (например, лямблиозе), иммунная система не эффективна потому, что лейкоциты имеют много общего с простейшими, они также перемещаются псевдоподиями, похожи структурно и функционально, они не чужие, их атаковать нельзя. Все структуры, которые участвуют в иммунитете на клеточном уровне — лейкоциты и гистиоциты,— обладают мощным врожденным иммунитетом.

Механизмы врожденного иммунитета филогенетического происхождения. Они многогранны, универсальны, но в строгом смысле неспецифичны. Поэтому при вакцинации БЦЖ происходит активация клеточного звена иммунной системы, что может повысить резистентность организма по отношению к раковому началу, пыли, попавшей в легкие, и другим повреждающим факторам, в том числе к возбудителю туберкулёза. Таким образом, поведенческие реакции лейкоцитов по своей природе неспецифичны. Это не значит, что лейкоцит не обладает свойствами, приобретенными в онтогенезе. Так, например, альвеолярный макрофаг (АМ) имеет много функций, которые постоянно пополняются и усовершенствуются, так как АМ, находясь в постоянном контакте с внешней средой — загрязненным воздухом, подвержен антигенному стимулированию.

5.6. Взаимоотношения МБТ с животным миром

Природная видовая устойчивость различных животных к воздействию МБТ колеблется в очень широких пределах. Стандартной моделью для воспроизведения экспериментального туберкулёза являетсягвинейская морская свинка. Её организм не оказывает никакого сопротивления туберкулёзной инфекции. Это пример полного отсутствия природной резистентности к МБТ. Поэтому даже самая незначительная доза МБТ, даже 1 особь, способна вызвать генерализованный туберкулёз. По существу, организм морской свинки является идеальной питательной средой, обеспечивающей оптимальные условия для жизнедеятельности МБТ. Организм белой крысы, наоборот, является иллюстрацией чрезвычайно высокой устойчивости к туберкулёзной инфекции. Все другие теплокровные животные занимают свое место в шкале устойчивости по отношению к МБТ, уступая белым крысам, и превосходят устойчивость морских свинок.

Рейтинг видовой устойчивости животных к МБТ определяют, в основном, эмпирически. Поэтому существует много ошибочных мнений в этом вопросе. Довольно распространенным было суждение о том, что собаки не болеют туберкулёзом. На этой почве родилось предложение "народной медицины" лечить туберкулёз собачьим жиром. В ЦНИИТ РФ профессором А.И. Каграмановым (1968) было доказано, что бродячие собаки г. Москвы в 50% случаев имели деструктивные формы бациллярного туберкулёза. Миф о том, что собака обладает каким-то секретом устойчивости по отношению к туберкулёзной инфекции, был развеян ведущим в свое время бактериологом СССР профессором Каграмановым Андреем Ивановичем. Распространенность туберкулёза среди животных нас интересует, прежде всего, в эпидемиологическом плане. Больные туберкулёзом коровы создают реальную угрозу заражения доярок, скотников и потребителей молочных продуктов, не прошедших термическую обработку.

5.7. Особенности взаимоотношений МБТ и организма человека

Особое значение в изучаемом аспекте имеет для нас человеческая популяция. Ведь действительно, все ли люди и народности обладают одинаковой устойчивостью к туберкулёзной инфекции? И вообще, какое место в иерархии устойчивости к МБТ занимает человек? Ближе он к крысе или морской свинке? Человек занимает среднее положение, но он ближе к белой крысе. Среднестатистический человек обладает достаточно высокой видовой устойчивостью к МБТ.

Необходимо различать устойчивость к заражению, мерой которой является контагиозность, и устойчивость к развитию заболевания, несмотря на инфицирование организма вирулентной и патогенной инфекцией. Этим объясняется большое несоответствие между чрезвычайно большим распространением инфицированности при относительно низких показателях заболеваемости туберкулёзом.

Туберкулёзная инфекция обладает очень высокой контагиозностью и сравнительно слабой патогенностью. Так было, по крайней мере, до развития эпидемии. До 1991 г. в среднем из 2000 впервые инфицированных детей заболевал туберкулёзом только 1. В настоящее время ситуация изменилась, но это отдельный вопрос. Для нас важнее узнать те закономерности, которые в целом определяют устойчивость организма человека к туберкулёзной инфекции. Не надо думать, что человек сильный и не боится инфекции с позиции силы. США сейчас сильная страна, но её агрессивная политика мало кому угодна. Конфликт всегда ведет к новым конфликтам. А вот прийти к философской мудрости, к которой пришел Л.Н. Толстой, — непротивлению злу насилием — это высшая форма человеческих отношений. И не только человеческих, а вообще отношений биосистем.

Вспомним Медавара, который открыл иммунитет толерантности как высшую и полезную организму форму защиты. Создается обманчивое впечатление, что в этом случае иммунная система вообще не реагирует на внедрение возбудителя. На самом деле, иммунная система ведет пристальное наблюдение за инфекцией, анализирует антигенный состав её, прогнозирует степень угрозы организму в случае развития инфекции, и в случае хорошего прогноза иммунная система не идёт на конфликт с возбудителями, а проявляет к нему терпимость. В этом случае отношения между человеком и инфекцией напоминают симбиоз, полезный двум сторонам, участвующим в нем. Если иммунная система инфекцию будет "не замечать", это может плохо кончиться. Но иммунитет толерантности предполагает постоянный мониторинг иммунной системы за биологическими свойствами микробов, при котором инфекция остается под полным контролем иммунной системы на основе "добрососедских" отношений к возбудителю.

Человек занимал хорошую позицию по отношению к туберкулёзной инфекции именно потому, что он располагает очень мудрой иммунной системой, которая чаще всего не идёт на конфликт. Ибо конфликт всегда сопровождается развитием клинических форм туберкулёза. Конфликт — это не лучшая форма защиты. Сильная форма защиты — непротивление, но не пассивная, а активная форма терпимости к антигенам. Так, самая злая собака никогда не нападет на ребёнка потому, что она точно прогнозирует отсутствие угрозы со стороны ребёнка. И она свою агрессию сбережет для злого дяди, пьяного и вооруженного палкой. Индивидуальная устойчивость людей к туберкулёзной инфекции колеблется в широких пределах. Проще полагать, что физически крепкие и здоровые люди имеют хорошую иммунную систему. Известен большой список заболеваний, ослабляющий противотуберкулёзную устойчивость организма. К ним относятся: сахарный диабет, хронические обструктивные и профессиональные заболевания легких, болезни пищеварительной системы, алкоголизм, наркомания, СПИД. Ведь иммунитет по Бернету — это комплекс защитных механизмов, обеспечивающих гомеостаз организма человека. О каком гомеостазе организма наркомана можно говорить, если он загрязнен, замусорен, поскольку санитарная функция лейкоцитов нарушена.

Наряду с эндогенными факторами, большое влияние на иммунное состояние человека оказывает внешняя среда, влияние климатогеографических условий проживания. Эту проблему мы исследовали на протяжении последних 30 лет. Изучая газообмен и теплопродукцию, мы смогли доказать, что энергообеспечение организма больных туберкулёзом осуществляется преимущественно по жировому варианту [25, 32]. В контрольных исследованиях у здоровых людей энергообеспечение достигается путем использования жиров и углеводов в равных соотношениях. Активация жирового обмена наблюдается не только у больных туберкулёзом, но и у здоровых носителей туберкулёзной инфекции. Первоначально я полагал, что свойство организма переключаться на жировой обмен специфично для взаимодействия с туберкулёзной инфекцией. На контингенте больных туберкулёзом, проанализированном в рамках докторской диссертации [27], было показано, что у больных с тяжелыми, прогрессирующими формами туберкулёза не происходило переключения на жировой обмен. Точнее, у этих больных не произошла активация жирового обмена, и поэтому у них туберкулёзный процесс прогрессировал. Если у лиц, впервые инфицированных МБТ, находящихся в первичном периоде туберкулёзной инфекции, происходило переключение на жировой вариант обмена веществ, они вообще не заболевали туберкулёзом. Жировой обмен является энергетической гарантией высокой устойчивости к туберкулёзной инфекции. Получив эти данные, я был горд тем, что удалось научно обосновать целесообразность жирового питания больных туберкулёзом, что совпадало с рекомендациями народной медицины.

В 1975—80 гг. я участвовал в качестве научного руководителя в многократных крупномасштабных экспедиционных исследованиях, проведенных в районах Крайнего Севера (г. Магадан, г. Певек, г. Анадырь, п. Марково, совхоз Чуванский) и вдоль трассы Байкало-Амурской магистрали. Целью исследования было изучение механизмов адаптации кардио-респираторной и иммунной систем человека к экстремальным климато-географическим условиям северных широт, особенно в период полярной зимы со средней температурой воздуха 0°С и шкальными ветрами "южаками". Было установлено, что у коренных жителей Чукотки и у большинства людей, приехавших из средних и южных широт, энергообеспечение осуществляется, в основном, по жировому типу. Если человек не принял адекватного для северных условий жирового энергообеспечения, адаптации к экстремальным климатогеографическим условиям не происходит, эти люди не могут жить и тем более выполнять полезную работу на Севере. Они уезжают. То же происходит и с контингентом военнослужащих. Включение жирового обмена под влиянием холодового воздействия происходит у большинства людей в течение 1–го часа [32]. Этот феномен мы проверили на здоровых людях-добровольцах путем определения обмена веществ до и после холодового воздействия в течение 1–го часа в соответствии с методикой холодовой пробы, разработанной НИИКЭМ Сибирского отделения АМН РФ. Мы выработали рекомендации для войск Советской Армии. Была тенденция направлять новобранцев для прохождения военной службы с Востока на Запад, с Юга на Север, и наоборот. Такая тенденция была государственной политикой. Мы первые доказали, что направлять военнослужащих из южных азиатских республик СССР на Север нельзя потому, что у людей с генетически закрепленным южным типом обмена веществ, в основном углеводным, переключение на жировой не происходит. Они не могут включить механизмы холодовой адаптации. Такой солдат в меховом полушубке и меховых сапогах стоит в карауле в полном ступоре, холод он не переносит, холод парализует его до мозга костей. Мы написали рекомендации для призывных комиссий, которые были приняты к руководству. С тех пор прекратилась практика высылать призывников подальше от места их рождения.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что явление селективного переключения углеводного обмена на жировой, первоначально доказанное на модели туберкулёза [25], не строго специфично только для туберкулёзной инфекции. Аналогичная активация жирового обмена наблюдалась в северных климато-географических условиях. В дальнейшем эта закономерность была подтверждена также у больных кониотуберкулёзом. Причем у больных с жировым типом энергообеспечения наблюдалось медленное, доброкачественное в клиническом отношении течение кониотуберкулёза легких. При изменении характера обмена веществ в сторону углеводного типа энергообеспечения наблюдалось быстрое прогрессирование туберкулёзного и силикотического процесса с развитием легочной недостаточности и с неблагоприятным исходом заболевания [35]. Таким образом, жировой обмен создает оптимальные условия для перманентного обеспечения в экстремальных условиях, он является базисным механизмом высокой устойчивости иммунной системы и организма человека в целом к длительному воздействию таких повреждающих факторов, как туберкулёзная инфекция и холод.

5.8. Эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в мире

Эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в мире достаточно пестрая, несмотря на возникновение эпидемии туберкулёза в Европе и странах бывшего СССР, и в настоящее время более 90% всех новых случаев туберкулёза регистрируют в Африке и Южной Америке. Это экваториальные страны. Чем ближе к экватору — тем больше туберкулёза. И наоборот, в северных странах эпидситуация по туберкулёзу была, есть и будет всегда благоприятной. Это скандинавские страны: Финляндия, Гренландия и другие. У северных жителей происходит активация жирового обмена за счет холода, что и обеспечивает высокую природную устойчивость северян к туберкулёзной инфекции. Каким же образом срабатывает защитное действие жирового обмена.

Общеизвестно, что в бывшем СССР самая высокая заболеваемость туберкулёзом систематически регистрировалась в южных среднеазиатских и кавказских республиках. Это объясняется тем, что жаркий климат мобилизует избирательно углеводный обмен, а он годен только для обеспечения сиюминутных потребностей организма. Это спринтерский вариант энергообеспечения по Казначееву, который преобладает у спортсмена при беге на 60 и 100 метров. Стайерский (долгосрочный) вариант энергообеспечения включается при беге на 42 км. Именно он обеспечивает высокую степень защиты от туберкулёзной инфекции и холода.

Я помню, на международной конференции в Новосибирске (1978 г.) был показан цветной фильм, снятый американскими учеными в Гренландии на территории этнического заповедника в бухте Северная, куда могут входить только научные экспедиции, и то после соблюдения карантина и других мер предосторожности. Была показана семья, состоящая из настолько здоровых людей, каких никто из нас никогда не видел. У папы щеки как яблоки шафран, мама ещё краше, дети сказочные. Ученый, пояснявший фильм, сказал: "Этот народ ничем не болеет, в том числе не болеет туберкулёзом". Почему это так? Нам известны два типа иммунного ответа: немедленный и замедленный. Но ведь иммунные клетки и все молекулы, которые участвуют в иммунном ответе, чтобы двигаться в процессе иммунных реакций, должны затрачивать энергию. Иммунный ответ энергозависимый. Он идёт как эндотермическая реакция с поглощением огромной энергии. При выполнении дозированной физической нагрузки требуется определенное количество энергии в кгм или Вт/в минуту. То есть мы знаем тепловой и мышечный эквивалент работы. Мы знаем, что для выполнения работы сердечно-сосудистой системы и других органов жизнеобеспечения, в условиях покоя расходуется определенное количество энергии, получившей название "основной обмен". Существуют должные значения основного обмена (ОО), которые зависят от антропометрических показателей: веса, роста, возраста и пола. В среднем суточный основной обмен составляет 2000 ккал. При работе средней мощности расходуется до 4000 ккал. Человек тяжелого физического труда затрачивает 6000 ккал/сутки.

А какая энергия затрачивается, например, на мыслительный процесс? На первый взгляд, умственная работа ничего не стоит. Как ЭВМ — включили в электросеть и проверили расход кВт/час. Оказывается, что мозг берет очень много энергии. Умственный труд — это тяжелый труд, его даже не сравнить с тяжелым физическим трудом. Более того, мозг работает исключительно на углеводном энергообеспечении. В случае использования жира происходит закисление. Тогда мозг выключается из сознания и наступает коматозное состояние. При использовании только жиров развивается ацедотическая кома. Поэтому при сильном охлаждении человек утрачивает мыслительные способности. Солдат из южной республики, попав в заполярье, ничего не соображает и находится в состоянии хронического ступора.

Иммунный ответ немедленного типа нуждается в притоке больших количеств энергии и интенсивном энергообеспечении. Такой вариант иммунного ответа как анафилактоидная реакция, осуществляется в считанные минуты, но при этом расходуется совершенно фантастическое количество энергии. Причем окисляемым субстратом в этом примере являются только углеводы и больше ничего. Углеводный обмен обеспечивает все реакции немедленного типа: как иммунного, так и двигательного характера. Что касается иммунного ответа замедленного типа, клеточного иммунного ответа, то движение клеток, их хемотаксис, фагоцитоз, трансформация моноцитов в гигантские клетки Лангханса, все эти мощные процессы, потребляющие большое количество энергии, они нуждаются в жировом обеспечении. Почему? Потому, что в отличие от иммунного ответа немедленного типа, который выполняется импульсно, как вспышка, как взрыв, иммунный ответ замедленного типа протекает медленно и требует перманентного энергообеспечения. На случайном, импульсном, интермиттирующем энергообеспечении клеточный иммунитет работать не будет. Иммунные клетки в процессе энергетической активации потребляют огромное количество энергии, в 100 раз больше, чем когда они находятся в латентном состоянии в плазме крови, гомеостатированной по всем параметрам здорового организма.

Медленные реакции клеточного иммунитета осуществляются исключительно на жировом энергообеспечении. Углеводный обмен здесь бесполезен. Северные народы и частично люди из средних широт, у которых активен жировой обмен, имеют постоянную энергетическую базу для обеспечения работы иммунных клеток и поддержания их иммунологической активности. Энергообразующая функция жира не является единственной. В процессе метаболизма жирных кислот, и особенно полиненасыщенных (арахидоновая кислота), образуется 2 каскада биологически активных веществ — лейкотриенов и простагландинов [31], которые являются медиаторами иммунного ответа немедленного типа.

Иными словами, в случае преобладания жирового обмена в организме образуется достаточно активаторов и регуляторов клеточного иммунитета. Клеточный иммунитет в условиях жирового обмена всегда находится на боевом дежурстве потому, что иммунные клетки слушаются только лейкотриенов и простагландинов. Для лейкоцитов гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин — пустой звук. И это надо понимать.

Если организм идёт на метаболизм жира, то он использует из жира все: калории, биологически активные вещества и эндоперекиси. Причем антисептическое действие эндоперекисей (активных форм кислорода), образующихся в процессе использования жирных кислот, универсально и постоянно. Поэтому в случае преобладания жирового обмена, который можно активировать простым холодовым воздействием, имеются постоянная напряженность клеточного иммунитета, оптимальные условия для мобилизации клеточного иммунитета и его нормальной работы при достаточном и постоянном энергообеспечении.

Лейкотриены и простагландины детерминируют весь каскад реакций клеточного иммунитета: и избирательный хемотаксис, и последовательное участие в иммунном ответе нейтрофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангханса. Все многообразие реакций замедленного типа запускается медиаторами клеточного иммунитета, которые содержатся в продуктах метаболизма жира. И это очень интересно, особенно для клинициста. Ведь иммунология в настоящее время развивается стремительно, до невероятных высот, как наука, изучающая скрупулезно отдельные механизмы сложнейшего мироздания — иммунного ответа. А клиницисту нужно проще объяснить, почему развивается инфильтративная форма туберкулёза или в чем иммунологические особенности казеозной пневмонии. Для этого нам нужно осмыслить и понять очень сложные иммунологические процессы и заставить их служить нам, чтобы мы в новом свете увидели нашу повседневную клиническую жизнь.

5.9. Структура туберкулёзного бугорка

Изучая структуру туберкулёзного бугорка, мы подчеркиваем, что специфическими тканевыми элементами, наличие которых позволяет морфологу диагностировать туберкулёзную этиологию воспаления, являются клетки Лангханса-Пирогова и казеоз. Но являются ли эти морфологические признаки клеточного иммунитета абсолютно специфическими для туберкулёза. Могут ли они встречаться при других заболеваниях? Могут.

При лепре возникают сходные тканевые изменения. И это объясняется тем, что возбудители лепры и туберкулёза относятся к семейству актиномицетов, то есть являются близкими родственниками. В литературе описаны так называемые гигантоклеточные пневмонии. Хронические пневмонии в некоторых случаях могут сопровождаться образованием в зоне хронического воспалительного процесса гигантских клеток Лангханса. Описания этих случаев единичные. Эти наблюдения в учение о гигантоклеточных пневмониях не вылились. По-видимому, оценка таких наблюдений была ошибочной. Скорее, это были параспецифические процессы, которые квалифицируются в настоящее время как цирротический туберкулёз легкого. Но если цирроз связан с перенесенным туберкулёзом, то в зоне некогда активных туберкулёзных изменений можно обнаружить гигантские клетки. Сходные с туберкулёзом морфологические изменения наблюдаются при саркоидозе, который до сих пор является предметом спора с точки зрения этиологии этого заболевания. Большинство ученых, которые продолжают заниматься саркоидозом, по-прежнему полагают, что этиология его неизвестна. Несмотря на это, косвенные данные о туберкулёзной этиологии саркоидоза были приведены А.Е. Рабухиным ещё в 1970–е годы ХХ века. Рабухин утверждал, что саркоидоз является измененной формой туберкулёза легких в эру антибактериальной терапии. Самая высокая заболеваемость саркоидозом наблюдается именно в тех странах, которые практически ликвидировали туберкулёз. Исходя из эпидемиологических аргументов, уже в 1970–е годы можно было предполагать, что саркоидоз вызывается каким-то вариантом измененных штаммов МБТ. Доказать это было сложно потому, что в мокроте больных саркоидозом никогда не выявляли коховских штаммов МБТ и проба Манту у них в подавляющем случаев — отрицательная. Это являлось аргументом для противников туберкулёзной этиологии саркоидоза. Спор этот был принципиальным потому, что саркоидоз лечили кортикостероидами и обычно рекомендовали дополнительно назначать противотуберкулёзные препараты, если, конечно, допускать специфическую этиологию саркоидоза. Если полностью отказаться от туберкулёзной этиологии саркоидоза, то нужно признать нецелесообразность противотуберкулёзной терапии.

Я был совершенно счастлив, когда в 1990 г. на Международном конгрессе пульмонологов в Киеве академик А.Г. Хоменко выступил с блестящим сообщением, в котором он привел убедительные экспериментальные данные, подтверждающие туберкулёзную этиологию саркоидоза. Он брал гомогенизированную ткань саркоидальных бугорков и вводил её морским свинкам. Все они заболевали саркоидозом. Из ткани саркоидальных бугорков выделены путем посева на питательной среде Школьниковой ультрамелкие вирусоподобные штаммы L-форм МБТ. Введение чистой культуры ультрамелких L–форм в организм опытных животных вызывало типичную морфологическую картину саркоидоза.

По мере биотрансформации МБТ в L–формы иммунный ответ изменяется и уходит чувствительность к туберкулину. Поэтому проба Манту становится отрицательной, несмотря на то, что в легких и внутригрудных лимфоузлах находится измененная туберкулёзная инфекция. По этим причинам в период Рабухина не представлялось возможным доказать правоту его предположения о том, что саркоидоз — это туберкулёз в эру антибактериальной терапии. Продолжая обсуждать саркоидоз в качестве модели гранулематозного процесса, следует отметить, что для саркоидоза характерно формирование эпителиоидных бугорков, похожих очень на туберкулёзные бугорки. Но в них нет казеоза. Если саркоидоз — это разновидность туберкулёза, то почему в саркоидном бугорке нет казеоза, всегда присущего туберкулёзным бугоркам? Да потому, что саркоидоз вызывается вирусной формой МБТ. А вирусы неразличимы для иммунной системы. Они имеют слишком малые размеры, и иммунологическое "зрение" не приспособлено для распознавания ультрамелких L–форм МБТ. Кроме того, на поверхности вирусоподобной формы МБТ возможно явление антигенного дрейфа, парада антигенов, за которым не успевает следить иммунная система. Поэтому, если нет распознавания антигенов, нет антител, нет комплексов антиген + антитело, не образуется казеоз.

5.10. Различия первичного и вторичного иммунных ответов

Попытаемся выяснить различия первичного и вторичного иммунных ответов. Если нам это удастся, то тогда можно дать характеристику первичных и вторичных форм туберкулёза. Основу понимания этого сложного процесса заложил Р. Кох. В 1891г. он опубликовал содержание феномена, который в истории получил название феномена Коха. Если кролика или морскую свинку инфицировать вирулентной инфекцией впервые, они погибают от острой генерализованной формы туберкулёза. Но если при первичном заражении животному ввести слабовирулентные штаммы МБТ, которые частично ослаблены нагреванием или каким-то другим методом, то вырабатывается иммунитет, который проявляется, во-первых, в том, что инкубационный период сокращается в 20–30 раз и составляет 48–72 часа. Для сравнения, инкубационный период первичной инфекции длится 6–8 недель.

Таким образом, мобилизация иммунного ответа во вторичном иммунологическом периоде при вторичных формах туберкулёза происходит в десятки раз быстрее. Это тоже проявление иммунитета: быстрая мобилизация обученных, хорошо подготовленных в периоде первичного инфицирования, имеющих хорошую иммунологическую память лейкоцитов. При вторичном туберкулёзе клиническая картина заболевания может развиваться очень быстро. Почему-то принято считать, что между воздействием повреждающего фактора и возможным развитием туберкулёза должно пройти 1,5–2 месяца. Но это характерно только для первичного туберкулёза.

При вторичном туберкулёзе острые проявления, например, инфильтративного туберкулёза могут быть уже через несколько дней после краткосрочного контакта с источником массивной инфекции, после охлаждения и воздействия ряда других повреждающих факторов.

Туберкулёз, особенно сейчас, в период эпидемии, может развиваться остро, и каждый второй больной с казеозной пневмонией может назвать день и час начала заболевания. Инкубационный период эпидемического туберкулёза может быть сокращен до 1–2 суток. Если больной подвергся массивной инфекции (побывал в туб. учреждении, в контакте со злостным бактериовыделителем), какой инкубационный период ему можно отпустить? Всего 2–3 дня. После этого его надо обследовать. Но это только в случае, если больной ранее перенес первичную туберкулёзную инфекцию, либо был вакцинирован и подвергался ревакцинации, либо был инфицирован и находился под наблюдением противотуберкулёзного диспансера в группе "виражных" детей.

Незнание этих особенностей патогенеза вторичных форм туберкулёза влечет за собой горькие диагностические ошибки. Подавляющее большинство больных с инфильтративным туберкулёзом и казеозной пневмонией не менее 1–2 месяцев проводят в терапевтических отделениях общего профиля, где они безуспешно получают массивную неспецифическую терапию АБП широкого спектра действия. Как правило, эти больные поступают в специализированные противотуберкулёзные диспансеры с запущенными деструктивными формами туберкулёза.

Какие ещё различия имеются между первичными и вторичными формами туберкулёза? Первичный туберкулёз может возникать при первичном инфицировании. Первая встреча с туберкулёзной инфекцией не всегда влечет заражение, поскольку естественные механизмы очищения, в частности бронхиальный клиренс, осуществляемый мукоцилиарным аппаратом, обеспечивают выведение МБТ вместе с бронхиальной слизью в составе мокроты.

Если очередной порции аэрогенной инфекции удается имплантироваться в легких, то где начинают формироваться первые морфологические проявления первичного туберкулёза? В легких или в бронхиолах по Абрикосову [1]. В легочной ткани формируется очаг первичной инфекции, который протекает по типу первичного инфильтрата. Инфекция из первичного аффекта распространяется по лимфатическим сосудам во внутригрудные лимфатические узлы. Формируется железистый компонент первичного туберкулёзного комплекса. В конечном варианте врач-морфолог различает легочный, сосудистый и железистый компоненты первичного туберкулёзного комплекса. И хотя легочный компонент первичного комплекса формируется в зоне "входных ворот", большая часть инфекции в самом начале раннего периода туберкулёзной инфекции распространяется лимфогематогенным путем, вызывая, согласно теории Лебедевой [21], период ранней бактериемии. Зона входных ворот для первичной инфекции прозрачна; она является просто своеобразной триумфальной аркой, через которую под барабанный бой входит инфекция в организм человека и смело распространяется по лимфатической системе легких вплоть до лимфатических узлов.

Но внутригрудные лимфатические узлы не всегда выполняют барьерную функцию до конца. В большинстве случаев часть инфекции проходит в грудной лимфатический проток, попадает в правое предсердие, правый желудочек, легочную артерию и малый круг кровообращения, то есть в легкие.

Сосудистая система легких выполняет функцию второго барьера на пути туберкулёзной инфекции. Эндотелий сосудов малого круга кровообращения (МКК) обладает высокой иммунокомпетентностью, поэтому он способен блокировать туберкулёзную инфекцию, выстраивая на её пути тканевые барьеры. Сосуды МКК обладают мощными иммуносорбирующими функциями. Есть такие понятия, как гемосорбция, иммуносорбция, плазмаферез. Их применяют с целью лечения. В этом смысле гемосорбирующая функция сосудов МКК представляет собой мощный саногенетический механизм врожденного иммунитета.

5.11. Казеозная пневмония

В истории фтизиатрии казеозная пневмония (КП) описана впервые как первичная форма туберкулёза. То есть казеозную пневмонию, по существу, рассматривали как вариант очень тяжелого течения первичного туберкулёзного комплекса, при котором формировался обширный легочный аффект в виде инфильтрата. При первичном туберкулёзе вначале преобладает иммунный ответ немедленного типа, в котором большое значение имеет иммунологическая фаза антиген + антитело. Поэтому в зоне острых первичных воспалительных изменений происходит накопление больших масс казеоза. У больных с хронически текущим первичным туберкулёзом можно наблюдать периферические свищевые формы лимфаденитов, причем в глубине свищей можно видеть белые творожистые массы — казеоз. Накопление в легких больших масс казеоза является результатом высокой гиперреактивности и подтверждением первичного генеза казеозной пневмонии.

Между тем, казеозная пневмония в настоящее время приобрела дополнительно черты вторичного туберкулёза. Возникают вопросы. Если казеозная пневмония — вторичная форма ТБ, она должна проходить на фоне зрелого иммунного ответа клеточного типа, который эффективен в отношении ТБ инфекции. Почему же при КП все так плохо? Почему казеозная пневмония развивается как внезапно возникающая форма ТБ и в течение 1–2 недель может наступать расплавление легочной ткани?

В анамнезе больных КП в большинстве случаев вакцинация и ревакцинация БЦЖ, инфицирование в форме виража туберкулиновой чувствительности и (или) перенесенный ранее первичный туберкулёз с благоприятным исходом. Значительная часть больных КП имели ранее остаточные туберкулёзные изменения в виде плотных и петрифицированных очагов, ограниченного фиброза и кальцинатов во внутригрудных лимфоузлах. Эти контингенты практически здоровых людей до развития КП обладали сильным противотуберкулёзным иммунитетом, который по каким-то причинам утрачивается. Причины проще всего искать в самом организме. Да, среднестатистическое состояние здоровья людей в настоящее время постоянно ухудшается по целому ряду причин.

Не отрицая значения неблагоприятных социально-экономических, экологических и эндогенных (соматических) факторов, мы полагаем, что основной причиной девальвации ранее приобретенного иммунитета, является биотрансформация МБТ в измененные штаммы ревертантного эпидемического туберкулёза, отличающиеся высокой вирулентностью и патогенностью. Более 40 лет мы контролируем культуральные свойства МБТ. И знаем, что макроколонии МБТ на плотных питательных средах вырастали до эпидемии туберкулёза в течение 2-х месяцев. В настоящее время положительный ответ бактериологического исследования мокроты больного можно получить через 1 месяц, а иногда через 2–3 недели. Такой быстрый рост колоний приводит к стремительному накоплению микробной популяции в организме больного.

Казеозная пневмония, являясь вторичной формой туберкулёза, по последовательности событий протекает по сценарию первичного туберкулёза. Первичный иммунный ответ немедленного типа не может защитить от прогрессирования вторичного туберкулёза, в нем не заложены эффективные меры противодействия. Причины расплавления легочной ткани при КП многообразны. Их нельзя объяснить только с позиций высокой вирулентности эпидемических штаммов МБТ. В расплавлении легочной ткани большое значение имеет недифференцированный лейкоцитоз, то есть выраженная реакция клеточного иммунитета, которая не имеет непосредственного отношения к зрелой форме иммунного ответа. Иммунный ответ при КП ограничен лишь первой неспецифической фазой, в которой принимают участие преимущественно нейтрофилы и естественные киллерные клетки (ЕК–клетки).

Нейтрофилы при туберкулёзе не выполняют полезных организму иммунных функций. Они не обладают способностью к избирательному хемотаксису и завершенному фагоцитозу МБТ. Нейтрофилы не могут быть, подобно моноцитам, исходным строительным материалом для биотрансформации в эпителиодные клетки. Поэтому важная функция клеточного иммунитета — барьерная функция, нейтрофилами не выполняется. Нейтрофилы, выделяя огромное количество протеолитических ферментов, активируют реакцию отторжения, причем выполняют отторжение ткани не иммунологическим путем, а грубо на пищеварительном уровне. Но ведь реакция отторжения, если она возникает как третья функция зрелого клеточного иммунитета, она проявляется в конце иммунного ответа. Реакция отторжения как проявление высокой формы иммунного ответа возникает лишь в случае несостоятельности фагоцитоза и тканевых барьеров. Отторжение иммунного генеза проходит в демаркационной зоне между очагом ТБ инфекции и здоровой тканью. Причем распад легочной ткани в этом случае носит локальный характер и возникает исключительно в нежизнеспособном участке легкого, содержащем много антигенных продуктов, стимулирующих реакцию отторжения.

При КП расплавляется все подряд. В зоне распада легочной ткани происходит массовое разрушение клеточного материала, отчасти вследствие катализации апоптоза. В образовавшемся бульоне (по терминологии зарубежных ученых) содержатся биологически активные вещества, которые являются факторами роста для МБТ. По законам биологии, самые сильные стимуляторы роста содержатся в умирающих клетках. Эта идея была реализована Филатовым в практике тканевой терапии. Чтобы лист алоэ действовал как биостимулятор, нужно было подержать его в холодильнике и в темноте.

Процесс тотального расплавления легочной ткани и лейкоцитов, погибающих в зоне казеозного очага, приводит к концентрации огромного количества некробиотических продуктов, которые обладают очень сильными стимулирующими свойствами. Возникает парадокс: лейкоциты вышли для того, чтобы повредить МБТ. Они не достигают своей цели потому, что это не те лейкоциты. Не выполнив иммунной функции, нейтрофилы погибают и образуют среду, в которой МБТ будут очень быстро размножаться. Ученые-бактериологи пытаются создать оптимальные питательные среды, на которых быстро растут МБТ. Я не знаю точно, какими путями идут исследования, но думаю, что не совсем верными. Оказывается, что нужно провести размозжение животной ткани и использовать продукты некробиоза в качестве добавки к питательной среде для усиления митотической активности культуры МБТ. За рубежом ученые ещё не разгадали этого феномена, но они удачно используют понятный образ "бульон", который ассоциируется с убитым кипячением вареным мясом и экстрактом из него.

В зоне некроза легочной ткани находят фактор некроза опухолей. Это те вещества, которые выделяют онкологи из разрушающейся опухоли. Когда мы говорим, что КП характеризуется злокачественным течением, то слово "злокачественное" используем только потому, что КП протекает остро, она прогрессирует и в большинстве случаев заканчивается, как и опухоли, летально. Течение КП бесспорно злокачественное. Но понятие злокачественность" правомочно не только к злокачественным опухолям. Оказывается, на биохимическом уровне некробиотические процессы, которые наблюдаются в распадающейся опухоли, и те процессы, которые мы видим в зоне расплавления легочной ткани при КП, во многом идентичны.

Включение казеозной пневмонии в состав клинических форм туберкулёза вполне согласуется с неуклонным увеличением численности таких больных.

Важной особенностью новой классификации является её полная адаптированность к Международной статистической классификации болезней и других проблем, обусловленных состоянием здоровья, Х пересмотра, рекомендованной ВОЗ 1 января 1993 года.

Принятая II съездом фтизиатров и пульмонологов Украины классификация в большинстве случаев обеспечивает формализацию диагноза, однако, в ней недостаточно учтены новые особенности клинического течения заболевания. Описанные нами в последнее время [29, 33] крайние варианты атипичного туберкулёза (L-микобактериоз и ревертантный туберкулёз) явились конечными продуктами полувекового патоморфоза туберкулёза в эру сплошной вакцинации и интенсивной химиотерапии. Между тем, практический врач чаще имеет дело с промежуточными вариантами клинического течения заболевания, масками туберкулёза, которые лишь частично утратили черты специфического процесса и могут быть с некоторыми допущениями отнесены к одной из клинических форм, представленных в классификации. В этих случаях формальная задача классификации достигается, но теряется цель диагностического процесса, направленная на обоснование комплексной патогенетической терапии.

5.12. Новое содержание клинических форм туберкулёза

Инкубационный период туберкулёза начинается с момента инвазии МБТ в организм человека и продолжается до появления первых признаков заболевания и (или) виража туберкулиновой чувствительности, совпадающего с развитием первой положительной пробы Манту с 2 ТЕ. Длительность инкубационного периода зависит от скорости накопления критической массы МБТ в организме инфицированного человека и состояния иммуннореактивности, определяющей темпы развития чувствительности к туберкулёзной инфекции.

В случае заражения типичными штаммами МБТ инкубационный (доаллергический) период ранней туберкулёзной инфекции продолжается в среднем 6–8 недель. Его длительность соответствует срокам формирования зрелых колоний МБТ на поверхности плотных питательных сред Левенштейна и Финн-2. Продолжительность роста культур L–форм МБТ на жидкой среде Школьниковой, по нашим данным [28], варьировала от 2 до 6 месяцев, в то время как ревертантные штаммы МБТ, выделенные из мокроты больных с остротекущими формами туберкулёза, давали рост зрелых макроколоний МБТ уже через 2–3 недели. В связи с этим, можно утверждать, что при заражении L–формами МБТ инкубационный (доаллергический) период растягивается до 6-ти месяцев, а у больных с остро текущими формами туберкулёза он сокращается до 2–3 недель. Эти особенности течения ранней туберкулёзной инфекции необходимо учитывать при проведении лечебно-профилактических мероприятий в очагах туберкулёзной инфекции.

Первичный туберкулёзный комплекс в легких стал редким явлением потому, что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулёзный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов.

Преобладание туберкулёза внутригрудных лимфатических узлов в структуре первичных форм туберкулёза объясняется хронической гиперреактивностью лимфатической системы у вакцинированных людей. Целесообразность выделения первичных и вторичных форм туберкулёза в эру сплошной вакцинации утрачивает первоначальный смысл. Первичный период туберкулёзной инфекции [39, 42], регистрируемый как "вираж" туберкулиновой чувствительности, у контингентов вакцинированных и непривитых лиц имеет существенные различия.

Клинический вариант типичного первичного туберкулёза возможен лишь у лиц, не подвергавшихся вакцинации. Первичная инвазия МБТ в организм привитых вакциной БЦЖ является, по существу, суперинфекцией, в результате которой возможно развитие вторичных или промежуточных (послепервичных) форм туберкулёза.

По нашим данным, туберкулиновые пробы информативны только у лиц, инфицированных типичными МБТ. У носителей L–форм МБТ проба Манту отрицательная или слабоположительная, в то время как БЦЖ–тест обеспечивает высокую точность диагностики бактерионосительства атипичных штаммов МБТ, достигавшую 97,3% [33]. Явление L–трансформации БЦЖ в организме вакцинированных детей хорошо известно из работ З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [11]. Стабильные варианты L–форм МБТ, в которые чаще всего превращаются штаммы БЦЖ, могут вегетировать в организме детей до 13 лет, вызывая волнообразное течение вакцинного процесса и стимуляцию противотуберкулёзного иммунитета [7, 11].

В свете этих данных можно утверждать, что первичный туберкулёз в чистом виде можно наблюдать только у невакцинированных людей и избежавших заражения измененными штаммами МБТ. Поскольку это условие встречается редко, туберкулёз нашего времени следует квалифицировать чаще всего как вторичный. Важным внешним признаком далеко зашедшего патоморфоза туберкулёза является изменение соотношения клинических форм туберкулёза в структуре заболеваемости.

Эти данные свидетельствуют об абсолютном преобладании инфильтративных форм, составивших в 1998 году 64,3% контингента больных впервые выявленным туберкулёзом. Резко изменилось соотношение клинико-рентгенологических типов инфильтратов. Ограниченные круглые и облаковидные инфильтраты уступили место обширным процессам, протекающим по типу лобитов с быстро наступающим распадом и бронхогенной диссеминацией. Острое начало, массивность бактериовыделения, прогрессирование заболевания на фоне лечения дают основание в большинстве случаев квалифицировать такой инфильтративный туберкулёз как казеозную пневмонию.

Необходимость введения казеозной пневмонии в новую классификацию мотивирована не только преобладанием этой формы в структуре заболеваемости, но и отсутствием шансов на излечение на основе традиционного подхода. По данным литературы [50], только у 20% больных казеозной пневмонией (КП) наблюдается трансформация процесса в фибринозно-кавернозный, в 80% случаев наступал летальный исход, в том числе в течение первого года — у 76,4% больных [48, 50].

Злокачественный характер течения КП до настоящего времени используют в качестве доказательства иммунодефицитного состояния на фоне отрицательной анергии. Действительно, при КП развивается тяжелый дефицит клеточного звена иммунной системы [46, 50]. Гуморальные механизмы защиты работают с предельным напряжением, о чем свидетельствует интенсивное образование противотуберкулёзных антител [17], большая часть которых участвует в формировании казеозных масс. Организм больного КП утрачивает способность реагировать по замедленному типу и переходит на гиперчувствительность немедленного типа. Поэтому вместо клеточно-пролиферативных реакций наблюдается развитие экссудативно-некротической фазы воспаления по гиперергическому типу. Относя казеозную пневмонию к гиперергической форме туберкулёза, мы в корне изменяем тактику лечения. Широко внедрив авторскую методику химиогормонотерапии, мы получили удовлетворительные результаты при лечении этой, как принято считать [48, 50], бесперспективной формы туберкулёза.

Очаговый туберкулёз в структуре заболеваемости составил 24,1%. У большинства больных до момента реактивации процесса очаговый туберкулёз протекал без признаков активности по типу фиброзно-очаговых изменений в зоне 1 и 2 сегментов легких. Об этом свидетельствует ретроспективное изучение архивов рентгено-флюорограмм.

Туберкулема легких, вызванная антибактериальной терапией, долго была маркером хорошего состояния клеточного звена иммунной системы при низком уровне патогенности МБТ. Конгломератные туберкулемы формировались в результате неполного обратного развития инфильтратов. В настоящее время туберкулемы образуются преимущественно у больных с типичным течением туберкулёза или при L–микобактериозе. У больных с обширными инфильтратами типа лобитов казеозные массы в большинстве случаев подвергаются расплавлению. Все чаще рецидив туберкулёза возникает вследствие

реактивации процесса в зоне старых туберкулем.

Существенно изменилось содержание понятия "диссеминированный туберкулёз". Прежде даже в случаях большой диссеминации распространение инфекции ограничивалось чаще всего сосудистым бассейном малого круга кровобращения с развитием острого (милиарного) или подострого гематогенно-диссеминированного туберкулёза легких. В настоящее время все чаще инфекционный процесс выходит на организменный уровень и сопровождается развитием генерализованного туберкулёза, который может проявляться клиническими признаками туберкулёзного сепсиса, системными эндоваскулитами и синдромом внутрисосудистого свертывания крови.

Наряду с гематогенным путем распространения МБТ в большинстве случаев с момента развития легочной деструкции возникает бронхогенная диссеминация, отягощающая прогноз и ограничивающая возможности излечения больного. Бронхогенное распространение туберкулёзной инфекции при деструктивных формах туберкулёза приобретает угрожающий характер у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, которые всегда сопровождаются мукоцилиарной недостаточностью и нарушениями бронхиальной проходимости. Существенно изменилось содержание фиброзно-кавернозного туберкулёза. В структуре болезненности среди контингентов диспансерного учета растет удельный вес больных с прогрессирующим типом фиброзно-кавернозного туберкулёза. Больные умирают, в основном, от прогрессирования туберкулёза, а не от таких осложнений гиперхронических форм, как легочно-сердечная недостаточность и амилоидоз.

На фоне успехов АБТ (1985—92 гг) экссудативный плеврит стал редкой формой туберкулёза. В большинстве случаев он был односторонним и не сочетался с накоплением жидкости в других серозных полостях. Экссудативный плеврит прошлых лет отличался большой обратимостью на фоне адекватного лечения. Воспалительный процесс в плевре носил характер параспецифического (иммунного) воспаления. Бугорковые изменения в плевре и выявление МБТ в плевральном экссудате были редкими явлениями. В последние 3-5 лет плеврит возникает чаще на фоне системного поражения серозных оболочек и сочетается с перикардитом, менингитом, перитонитом.

В большинстве случаев полисерозит является одной из форм генерализованного туберкулёза, вызванного ревертантными штаммами МБТ на фоне глубоких изменений в иммунной системе больных. Содержание понятия "цирротический туберкулёз" нуждается в существенном дополнении. В настоящее время известно, что даже при минимальных остаточных туберкулёзных изменениях (ОТИ) в легких и полном отсутствии клинических проявлений активности туберкулёза (III и VII группы диспансерного учета), выявляемость L–форм МБТ из мокроты практически здоровых людей с ОТИ достигает 19,3% [11]. У больных с ОТИ типа цирроза легких в результате затихания фиброзно-кавернозного, диссеминированного или инфильтративного туберкулёза на фоне длительной химиотерапии речь может идти только о прекращении выделения коховских штаммов МБТ на фоне перманентного бактериовыделения L–форм МБТ. Таким образом, обширный и ограниченный послетуберкулёзный цирроз (фиброз) легких при наличии в мокроте L–форм МБТ необходимо классифицировать как цирротическую форму L–микобактериоза. Это будет способствовать проведению адекватных лечебно-профилактических и противоэпидемических мероприятий.

Клинический аспект патоморфоза туберкулёза легких изучен нами по изменению структуры клинических форм в динамике за последние 20 лет. Данные о структуре заболеваемости туберкулёзом легких в Донецкой области в 1978—1998 гг. свидетельствуют о том, что в начале изучаемого периода (в 1978 г.) и 20 лет спустя среди впервые выявленных больных наблюдалось абсолютное преобладание инфильтративного и очагового туберкулёза на фоне сравнительно редкой заболеваемости фиброзно-кавернозной и другими формами. Существенное различие структуры заболеваемости в 1978 и 1998 годах заключается в том, что вначале преобладал очаговый туберкулёз (46%). В 1998 году очаговый туберкулёз зарегистрирован в 2 раза реже (24%), а инфильтративный — в 64% случаев среди впервые выявленных больных. Реверсия очагового туберкулёза в инфильтративный, начавшаяся в 1980 г, завершилась к 1992 г. абсолютным преобладанием инфильтративного туберкулёза (66%) над очаговым (24%). С 1992 г. было достигнуто своеобразное динамическое равновесие между удельным весом заболеваемости очаговым и инфильтративным туберкулёзом с явным преобладанием последнего. Более наглядно эта закономерность представлена рис. 3–7, где показана структура клинических форм туберкулёза в Донецкой области и Украине с 1978 по 1998 годы.

Из приведенных данных видно (рис. 3), что в 1978 г. впервые выявленный туберкулёз легких был представлен, в основном, очаговой (46%) и инфильтративной (42%) формами. К 1985 г. инфильтративный туберкулёз (60%) встречался уже в 2 раза чаще очагового (31%). Частота диссеминированного туберкулёза (6%) и фиброзно-кавернозного (2%) уменьшилась незначительно.

В 1992 г. наблюдалось дальнейшее увеличение частоты инфильтративного туберкулёза за счет пропорционального сокращения очаговых форм при стабильных значениях диссеминированного и фиброзно-кавернозного туберкулёза. Украина в целом существенно отличалась от Донецкой области более высоким весом диссеминированных форм и меньшим количеством инфильтративного туберкулёза (52%). Сравнение данных, представленных на рис. 5, 6 и 7, свидетельствует о том, что структура клинических форм туберкулёза, составленная по формализованным диагнозам, на протяжении 6 последних лет оставалась практически неизменной. При более глубокой клинической экспертизе впервые выявленного туберкулёза нами было установлено, что в составе инфильтративных форм наблюдается стремительный рост удельного веса злокачественно протекающего туберкулёза, который в соответствие с новой классификацией будет в дальнейшем зарегистрирован как казеозная пневмония.

В настоящее время, по данным фтизиатрической службы Донбасса, злокачественно текущие формы туберкулёза (казеозная пневмония и генерализованный туберкулёз) составляют более 30% всех случаев впервые выявленного туберкулёза и более 50% инфильтративных и диссеминированных форм. Новое неблагоприятное качество патоморфоза туберкулёза в последние 5–6 лет явилось одной из основных причин низкой эффективности лечения и стремительного роста смертности от туберкулёза.

Новости медицины и фармации (Донецк), № 12 (140), 2003

Рубрики: Против вакцинации
Метки: БЦЖ, вакцина, вакцинация, вирусы, ВОЗ, дети, иммунитет, иммунная система, исследование, новорожденные, оспа, отказ, симптомы, туберкулез, туберкулин, фильм, фтизиатр 
комментарииКомментариев нет

Добавить комментарий